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久保 亮治

久保 亮治

久保 亮治 Akiharu Kubo
慶應義塾大学医学部准教授, 博士(医学)

略歴

1994年

大阪大学医学部卒業

1994年

大阪大学医学部皮膚科研修医

1995年

大阪労災病院皮膚科

1996年

大阪大学大学院医学研究科入学

1996年

京都大学大学院医学研究科分子細胞情報学講座(国内留学)

2000年

科学技術振興事業団月田細胞軸プロジェクト研究員

2001年

京都大学大学院医学研究科分子細胞情報学講座助手

2006年

慶應義塾大学医学部皮膚科助手

2007年

慶應義塾大学医学部皮膚科助教

2008年

慶應義塾大学総合医科学研究センター特任講師

2013年

慶應義塾大学医学部学部内講師

2014年

慶應義塾大学医学部専任講師

2016年

慶應義塾大学医学部准教授

学会活動

日本皮膚科学会(評議員)
日本研究皮膚科学会(理事)
皮膚かたち研究学会(理事)
日本人類遺伝学会
日本分子生物学会
日本細胞生物学会(評議員)
日本免疫学会
American Society of Cell Biology
Society for Investigative Dermatology

受賞

2010年

22年度日本皮膚科学会・皆見省吾記念賞

2010年

22年度日本研究皮膚科学会・JSID's Fellowship SHISEIDO Award

2015年

27年度慶應義塾大学医学研究奨励賞

2018年

30年度日本研究皮膚科学会・JSID賞

JSID賞受賞講演の様子(フロリダ州オーランドで開かれたIID2018にて)

専門

臨床領域・・・皮膚全般、アトピー性皮膚炎、遺伝性皮膚疾患
研究領域・・・皮膚バリア学、遺伝性疾患、皮膚免疫学、皮膚腫瘍学

研究プロジェクトの紹介
  皮膚バリア機構解明プロジェクト
  遺伝性皮膚疾患解明プロジェクト

資格

皮膚科専門医
臨床遺伝専門医

 

主な研究成果 - (1)

慶應皮膚科での研究成果(2006年~現在)

(1)臨床領域

遺伝性皮膚疾患の診断のために、既知の原因遺伝子500以上について、変異検索を網羅的におこなう診断パネルを開発した。本方法を用いて、慶應病院の患者さんだけでなく、全国の様々な共同研究施設を受診された患者さんの遺伝子診断をおこなっている。特に臨床症状からだけでは診断が困難な症例について、網羅的な遺伝子変異検索は有用性が高く、年間約50例の診断困難例に確定遺伝子診断を行い、結果に基づいた遺伝カウンセリングを実施している。さらに原因遺伝子未知の疾患については、全エクソーム解析による原因遺伝子の探索を行っている(国立成育医療研究センターおよび慶應義塾大学医学部臨床遺伝学センターとの共同研究)。これまでの主要な成果として、原因が未知であった長島型掌蹠角化症の原因遺伝子がSERPINB7であることを明らかにするとともに(Am J Hum Genet 2013)、原因が未知であったILVEN(炎症性線状疣贅状表皮母斑(inflammatory linear verrucous epidermal nevus))が、GJA1の変異により生じることを明らかにした(JID 2017)。

【プレスリリース】皮膚の遺伝病、長島型掌蹠角化症の原因遺伝子を同定(こちらをクリック)

【長島型掌蹠角化症はこんな病気です】長島型掌蹠角化症-疾患の発見から原因遺伝子の解明へ-(こちらをクリック)

(2)基礎研究

京都大学大学院医学研究科分子細胞情報学講座(故・月田承一郎教授)時代に培った細胞生物学のテクニック・知識を駆使して、皮膚のバリア機能に焦点を絞った研究をおこなっている。皮膚には、空気による乾燥から細胞を守るための頑丈な角質層によるバリアと、角質層の内側で生きた細胞と細胞の隙間をぴったりとシールするタイトジャンクションによるバリア、の2つのバリアが存在する。角質のバリアが先天的に脆弱であると、アトピー性皮膚炎や喘息、アレルギー性鼻炎といったアレルギー疾患の原因となることがわかってきている。これらの疾患の病態を解明するためには、皮膚のバリア構造とその機能を詳しく解析することが必須である。我々は、皮膚のタイトジャンクションのバリアを立体的に観察することに世界で初めて成功し、表皮ランゲルハンス細胞が、タイトジャンクションバリアの外側に樹状突起を伸ばして、角質層を通り抜けてきた抗原やアレルゲンを積極的に捕捉することを明らかにした(J Exp Med 2009, J Exp Med 2011, J Clin Invest 2012)。さらに、アトピー性皮膚炎の皮膚では、多くのランゲルハンス細胞が活性化し、タイトジャンクションバリアの外側に樹状突起を伸ばしていることを見出した(JACI 2014)。また、タイトジャンクションを形成する細胞の基本的な立体形状が、扁平なケルビン14面体であることを明らかにし、この細胞の立体形状を巧妙に利用した、タイトジャンクションバリアを保ちながら細胞がターンオーバーする精緻なメカニズムがあることを明らかにした(ELife 2016)。また、角質層のバリアについて、質量分析顕微鏡(TOF-SIMS)を用いた解析により、角質層が3つの異なる性質を持つ層からなっており、それぞれが特有の機能を持っていると考えられることを初めて明らかにした(Sci Rep 2013)。これらの研究を通じて、皮膚には、これまで考えられてきたよりもずっと精緻で巧妙なバリア機構が存在していることを明らかにした。

【Keio Research Highlights(英語)】Sealing the deal on leak-proof cells: Scientists discover the unusual geometry that holds mammalian skin together, even while shedding(こちらをクリック)

【プレスリリース】皮膚が新陳代謝しつつバリアを維持する仕組みを解明―細胞の形が解き明かす瑞々しい皮膚が保たれる秘密―(こちらをクリック)

【プレスリリース】皮膚が備える巧妙なバリア機構を解明 ―アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患の発症メカニズムに新たな展開―(こちらをクリック

代表的な論文 - (1)

(* corresponding author)

  1. Yokouchi M, Atsugi T, Logtestijn MV, Tanaka RJ, Kajimura M, Suematsu M, Furuse M, Amagai M, *Kubo A. Epidermal cell turnover across tight junctions based on Kelvin's tetrakaidecahedron cell shape. Elife. 5:e19593, 2016. doi: 10.7554/eLife.19593.
    https://elifesciences.org/articles/19593
  2. *Kubo A, Shiohama A, Sasaki T, Nakabayashi K, Kawasaki H, Atsugi T, Sato S, Shimizu A, Mikami S, Tanizaki H, Uchiyama M, Maeda T, Ito T, Sakabe J, Heike T, Okuyama T, Kosaki R, Kosaki K, Kudoh J, Hata K, Umezawa A, Tokura Y, Ishiko A, Niizeki H, Kabashima K, Mitsuhashi Y, Amagai M. Mutations in SERPINB7, Encoding a Member of the Serine Protease Inhibitor Superfamily, Cause Nagashima-type Palmoplantar Keratosis. Am. J. Hum. Genet. Am. J. Hum. Genet. 93:945-956, 2013.
    http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929713004552#
  3. *Kubo A, Ishizaki I, Kubo A, Kawasaki H, Nagao K, Ohashi Y, Amagai M. The stratum corneum comprises three layers with distinct metal-ion barrier properties. Sci Rep. 3:1731, 2013.
    http://www.nature.com/srep/2013/130425/srep01731/full/srep01731.html
    概略:飛行時間型二次イオン質量分析顕微鏡(TOF-SIMS)を用いてマウス皮膚角質層を詳細に分析した。TOF-SIMSの生物試料観察への応用としても、これまでで最も高解像な観察を行っている成果である。本研究により、これまで一様な構造であると思われていた角質層が、3つの異なる性質を持った層からなることが初めて明らかになった。一番外側の層は、外から物質が簡単に染み込み、その物質を保持することができる層であった。中間層にはフィラグリン由来の天然保湿因子が多量に存在し、保湿機能を担っていると考えられた。フィラグリン欠損マウスでは中間層の天然保湿因子が著明に減少しており、フィラグリン変異を持つアトピー性皮膚炎患者皮膚でも、この層の保湿機能低下が起こっていると考えられる。また、中間層と一番内側の層は、それぞれ異なるバリア機能を持っていることが明らかになった。

  4. *Kubo A, Nagao K, Yokouchi M, Sasaki H, Amagai M. External antigen uptake by Langerhans cells with reorganization of epidermal tight junction barriers. J. Exp. Med. 206:2937-2946, 2009.
    http://jem.rupress.org/content/206/13/2937.abstract

主な研究成果 - (2)

慶應皮膚科に至るまでの研究紹介

 大阪大学在学中に薬理学第二講座(故・和田博教授)にて福井裕行助教授(現・徳島大学教授)と稲垣直之助手(現・奈良先端大准教授)の指導の元、実験の見習いを始め、ヒスタミン神経系に関する研究を行った(Eur J Pharmacol 1991)。この経験により、研究に大きな興味を持つようになる。
 1994年、大阪大学医学部皮膚科(吉川邦彦前教授)に入局。臨床を学ぶ傍ら、橋本公二助教授(現・愛媛大学教授)の指導の下、先天性表皮水疱症患者に対する自家培養表皮シート移植による治療を試みる。その成果を持って参加した水疱症研究会にて、玉井克人弘前大学講師(現・大阪大学准教授)、天谷雅行慶應大学講師(現・慶應大学教授)と出会い、大きな刺激を受ける。

 橋本助教授、天谷講師の勧めにより、1996年に大学院生として、大阪大学医学部皮膚科より京都大学大学院医学研究科分子細胞情報学講座(故・月田承一郎教授)に国内留学。科学技術振興事業団(ERATO)月田細胞軸プロジェクトに参加し、椎名伸之グループリーダー(現・基礎生物学研究所 准教授)の指導の下、中心体と微小管をテーマとした研究を始めた。

 哺乳類の全ての細胞において、中心体の周辺にはcentriolar satellitesと呼ばれる直径約100nmの球状電子密な構造物が普遍的に存在している。1950~60年代の電子顕微鏡による観察により記載されていた構造物であるが、その構成蛋白は長らく不明であった。1999年、centriolar satellitesを構成する蛋白としてPCM-1蛋白を初めて報告し、centriolar satellitesが微小管上をダイニンモータによって輸送される、新しい非膜系オルガネラであることを示した(J Cell Biol 1999)。また、PCM-1蛋白がcentriolar satellitesのscaffold proteinであることを示し、細胞分裂時にPCM-1同士のhomophilicな結合が解離することで、centriolar satellitesの細胞分裂時特異的な消失が起こることを示した(J Cell Sci 2003)。

 一方、PCM-1蛋白について研究を進めるうち、繊毛形成機構に興味を持ち始めた。繊毛形成に先立っては、繊毛の根元を構成する基底小体が多量に(1細胞あたり300~400個)複製される。この基底小体は、中心体を構成する中心小体とほぼ同じものである。基底小体複製が起こる前に、fibrous granulesと呼ばれる球状電子密な構造物が、細胞質内に多量に出現することが1968年に報告されていたが、長らくその正体は不明であった。PCM-1蛋白について研究を進めるうち、fibrous granulesがPCM-1蛋白によって構成されており、centriolar satellitesと同一のオルガネラと考えられることを示した(J Cell Biol 1999)。

 これらの経験から、古典的な形態学の成果の中には、現在の分子生物学の手法を用いて解明するべき様々な宝が眠っていることに気づいた。その1つが繊毛先端部の構造である。空気呼吸をする脊椎動物の繊毛には、繊毛先端部に非常に特殊な構造が存在しているが、その構造蛋白質は全く不明であった。一方、同じ脊椎動物の繊毛でも、1細胞から1本ずつ生えている一次繊毛や精子の鞭毛には、そのような先端構造は存在しない。そこで、その特殊な先端構造を持つ細胞と持たない細胞の発現遺伝子を比較し、先端構造を持つ細胞でのみ発現している遺伝子をピックアップ、その中から繊毛形成時に発現誘導のかかる遺伝子を探し出すことにより、繊毛先端部にのみ存在し、その先端構造の形成を担っていると考えられる蛋白を初めて同定し、”sentan”(遺伝子名:SNTN)と名付けた(Mol Biol Cell 2008)。これは、何か新しい蛋白を発見して日本語の名前を付けたい、という積年の夢を叶える成果であった。

 月田承一郎教授の没後、様々な方々の援助と好意を得て、慶應義塾大学皮膚科に参加。臨床活動を再開する傍ら、2008年10月より、慶應義塾大学・咸臨丸プロジェクトの特別研究講師に選ばれ、皮膚のバリア、特に物理的バリアと免疫的バリアの相互作用を中心とした研究に着手、現在に至る。

代表的な論文 - (2)

(皮膚科に至る以前のもの)

  1. *Kubo A, Sasaki H, Yuba-Kubo A, Tsukita S, Shiina N. Centriolar satellites: molecular characterization, ATP-dependent movement toward centrioles and possible involvement in ciliogenesis. J. Cell Biol. 1999, 147: 969-980.
  2. *Kubo A, Tsukita S. Non-membranous granular organelle consisting of PCM-1: subcellular distribution and cell-cycle-dependent assembly/disassembly. J. Cell Sci. 2003, 116: 919-928.
    http://jcs.biologists.org/content/vol116/issue5/cover.shtml (cover photo)
  3. Ishikawa H, Kubo A, Tsukita S, Tsukita S. Odf2-deficient mother centrioles lack distal/subdistal appendages and the ability to generate primary cilia. Nat Cell Biol. 2005, 7: 517-524
    http://www.nature.com/ncb/journal/v7/n5/abs/ncb1251.html
  4. Yuba-Kubo A, Kubo A, Hata M, Tsukita S. Gene knockout analysis of two gamma-tubulin isoforms in mice. Dev Biol. 2005; 282: 361-373.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/utils/fref.fcgi?PrId=3048&itool=AbstractPlus-def&uid=15893303&db=pubmed&url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0012-1606(05)00187-9
  5. Kubo A*, Yuba-Kubo A, Tsukita S, Tsukita S, Amagai M. Sentan: a novel specific component of the apical structure of vertebrate motile cilia. Mol Biol Cell 2008, 19: 5338-5346
    http://www.molbiolcell.org/content/vol19/issue12/cover.shtml (cover photo)
  6. Yamane J, Kubo A*, Nakayama K, Yuba-Kubo A, Katsuno T, Tsukita S, Tsukita S. Functional involvement of TMF/ARA160 in Rab6-dependent retrograde membrane traffic. Exp Cell Res. 2007, 313: 3472-3485.
  7. Furuse M, Hata M, Furuse K, Yoshida Y, Haratake A, Sugitani Y, Noda T, Kubo A, Tsukita S. Claudin-based tight junctions are crucial for the mammalian epidermal barrier: a lesson from claudin-1-deficient mice. J Cell Biol. 2002, 156: 1099-1111.
  8. Matsuda M, Kubo A, Furuse M, Tsukita S. A peculiar internalization of claudins, tight junction-specific adhesion molecules, during the intercellular movement of epithelial cells. J Cell Sci. 2004, 117: 1247-57.