HOME > 医療従事者のみなさま > 実績・研究プロジェクト > 皮膚バリア機構解明プロジェクト

皮膚バリア機構解明プロジェクト

研究概要

 皮膚とはわれわれの体の表面を覆う構造であり、外界と自己を区切る境界として機能しています。一般に生物個体の表面を覆い、外界と自己の境界を区切る役割を担う構造のことを外皮と呼びます。脊椎動物の外皮が皮膚です。皮膚は表皮と真皮、脂肪織からなります。表皮は角化重層扁平上皮であり、外側から順に、角質層、顆粒層、有棘層、基底層という4層からなっています。一番外側の角質層は、乾燥や物理的な力に耐える、とても頑丈な構造を作っています。その内側の顆粒層の細胞を外側から順にSG1、SG2、SG3細胞と呼びます。このなかで、SG2細胞だけが、細胞と細胞の間をシールするタイトジャンクション(TJ)という構造を持っています。哺乳類の表皮は、外界からの物理的な刺激に耐え、病原体やアレルゲンの侵入を防ぐために、二重のバリアを備えています。角質細胞とその隙間を埋める角質細胞間脂質からなる角質バリアと、SG2細胞とその細胞間の隙間をシールするTJからなるTJバリアです。

 これら皮膚のバリアには、大きく分けて2つの役割があります。1つは、我々が空気中でも干からびずに生きて行くために、内側から外側への水の移動を制限する、内から外へのバリア機能。もう1つは、外から病原体やアレルゲンが侵入してこないように防ぐ、外から内へのバリア機能です。しかし、角質バリアとTJバリアが、それぞれどんな物質をどの層でどの程度止めるのか、そしてバリアを超えて侵入するアレルゲンや病原体が、どこで、どのようにして、免疫系の抗原提示細胞(表皮ランゲルハンス細胞や真皮樹状細胞)によって捕らえられるのか、これまでほとんど明らかになっていませんでした。一方、2006年にアトピー性皮膚炎の発症要因として角質層の主要構成物質であるフィラグリンの遺伝子変異が報告されました。この発見は、角質層バリアの破綻による抗原の皮内への侵入が、アトピー性皮膚炎の発症原因となっている可能性を示唆するものでした。本研究では、皮膚バリア機能を可視化する新しい技術の開発を行い、抗原が如何に皮膚のバリアを通過し、抗原提示細胞に捕らえられるのかを解析しています。また、角質層の異常を示す疾患及びマウスモデルから原因遺伝子を同定する事によって、皮膚バリア形成に重要な遺伝子を同定し角層形成異常発症のメカニズムを解析しています。これらにより作製された、フィラグリン欠損マウス、角質層形成異常マウス、皮膚TJ障害マウスの開発・解析を行うことで、角質バリアとTJバリアの相互作用と役割分担を明かとし、皮膚のホメオスターシスを保つためのバリア機能、外界からの病原体・アレルゲンの侵入に対するバリア機能と、それらの侵入者に対する免疫応答機能について解析を進めています。

主な成果

  1. Kubo A, Ishizaki I, Kubo A, Kawasaki H, Nagao K, Ohashi Y, Amagai M. The stratum corneum comprises three layers with distinct metal-ion barrier properties. Sci Rep. 3:1731, 2013.
  2. Sasaki T, Shiohama A, Kubo A, Kawasaki H, Ishida-Yamamoto A, Yamada T, Hachiya T, Shimizu A, Okano H, Kudoh J, Amagai M: A homozygous nonsense mutation in the gene for Tmem79, a component for the lamellar granule secretory system, produces spontaneous eczema in an experimental model of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 132:1111-1120 e1114, 2013.
  3. Yoshida K, Yokouchi M, Nagao K, Ishii K, Amagai M, Kubo A. Functional tight junction barrier localizes in the second layer of the stratum granulosum of human epidermis. J Dermatol Sci. 71:89-99, 2013.
  4. Kubo A, Nagao K, Amagai M. Epidermal barrier dysfunction and cutaneous sensitization in atopic diseases. J Clin Invest. 122:440-447, 2012.
  5. Kawasaki H, Nagao K, Kubo A, Hata T, Shimizu A, Mizuno H, Yamada T, Amagai M. Altered stratum corneum barrier and enhanced percutaneous immune responses in filaggrin-null mice. J Allergy Clin Immunol. 129:1538-1546, 2012.
  6. Kubo A, Nagao K, Yokouchi M, Sasaki H, Amagai M. External antigen uptake by Langerhans cells with reorganization of epidermal tight junction barriers. J Exp Med. 206:2937-2946, 2009.